Antivitamin B12

Anti­vita­min B12 als Wolf im Schafs­pelz

Antivitamine B12 verhalten sich wie der sprichwörtliche Wolf im Schafspelz: Nach außen hin haben sie die gleiche Struktur wie Vitamin B12, nach innen funktionieren sie aber ganz anders. Chemiker haben nun mit Hilfe eines neuen Antivitamins B12 den Schlüsselschritt der zellulären Verarbeitung von Vitamin B12 nachvollzogen und dabei die Struktur des beteiligten humanen Enzyms aufgeklärt.

Den Forschern um Prof. Bernhard Kräutler vom Institut für Organische Chemie ist es 2013 erstmals gelungen, ein allgemein funktionsfähiges Antivitamin B12 herzustellen. Die Wissenschaftler waren damals auf der Suche nach neuen experimentellen Ansätzen, die durch Vitamin B12-Mangel molekular verursachten degenerativen Schädigungen des peripheren und zentralen Nervensystems besser zu verstehen. Antivitamine B12 sind Vitamin B12 strukturell ähnlich und können über die Nahrung und ein komplexes B12-Transportsystem aufgenommen werden. In der Zelle werden sie aber nicht wie Vitamin B12 in die für den Menschen lebenswichtigen enzymaktiven B12-Kofaktoren umgewandelt.
Nun haben die Innsbrucker Chemiker eine neue, besonders robuste Form des Antivitamins B12 hergestellt. Mit dieser untersuchten sie im Labor jenen Prozess genauer, bei dem das Vitamin B12 in der Zelle verarbeitet wird. Eine zentrale Rolle spielt dabei das humane Enzym CblC, das die Gruppe um Bernhard Kräutler nun gemeinsam mit den US-amerikanischen Partnern erstmals in seiner vollständigen dreidimensionalen Kristallstruktur aufklären konnte. „In der Zelle baut das Enzym CblC Vitamin B12 um. Setzen wir im Labor anstelle des Vitamins B12 Antivitamin B12 ein, ist der Enzymkomplex inaktiv und kann detailliert analysiert werden. Dank der Kristallstruktur gewinnen wir ein neues Verständnis dafür, warum Menschen, die an Mutationen des Enzyms CblC leiden, trotz zusätzlicher Vitamin B12-Zufuhr nicht von ihren Leiden erlöst werden“, erklärt Bernhard Kräutler. „Es hat sich sehr bewährt, die Funktionsweise eines B12-abhängigen Enzyms mittels des inaktiven Antivitamins B12 zu untersuchen.“ Diesen fast contra-intuitiv konzipierten Ansatz will Kräutler mit seiner Arbeitsgruppe nun auch bei anderen Enzymen weiterverfolgen.

Die Forschungsgruppe am Institut für Organische Chemie und am Centrum für Molekulare Biowissenschaften (CMBI) untersucht auch andere interessante Anwendungsmöglichkeiten für Antivitamine B12. Weil B12 auch in vielen Bakterien eine wichtige Rolle spielt, kommen Antivitamine B12 als neuartige Antibiotika in Frage. So konnte das Wachstum von Bakterien mit einem Antivitamin B12 sehr effektiv blockiert werden. Einen ähnlichen Ansatz verfolgen die Forscher im Zusammenhang mit Krebserkrankungen. Krebszellen sind besonders auf Vitamin B12 angewiesen. Auch hier untersuchen die Innsbrucker Wissenschaftler in Zusammenarbeit mit anderen Gruppen, ob Antivitamine B12 einen neuen Ansatz für eine mögliche Krebstherapie ergeben könnten.

Die aktuelle Arbeit entstand in Kooperation mit zwei US-amerikanischen Forschungsgruppen und mit Klaus Wurst vom Institut für Allgemeine, Anorganische und Theoretische Chemie und wurde vom Wissenschaftsfonds FWF finanziell gefördert.


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