Markus Hartl, Professor am Institut für Biochemie der Universität Innsbruck, beschäftigt sich seit vielen Jahren mit dem Transkriptionsfaktor MYC. „MYC ist seit den 1970er-Jahren als onkogen, also krebsauslösend, bekannt und in zahlreichen Tumoren besonders aktiv. Das führt zu beschleunigter Zellteilung und Tumorwachstum“, erklärt Hartl. Im Rahmen seiner Forschungsarbeit gelang es Hartl und seinem Team, einen vielversprechenden therapeutischen Gegenspieler von MYC zu identifizieren. „Wir konnten zeigen, dass das Gen BASP1 in Tumorzellen häufig abgeschaltet wird – vermutlich gerade aufgrund der übermäßigen MYC-Aktivität“, sagt Leonie Weber, die Erstautorin der Studie. Laborversuche zeigten, dass die Menge des MYC-Proteins sinkt, wenn BASP1 künstlich wieder in die Zellen eingebracht wird. Daraus schließen die Wissenschaftler:innen, dass BASP1 eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle des Tumorwachstums spielen könnte. In einem vom Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF) geförderten Projekt versuchte das Team um Markus Hartl daher, das durch erhöhte MYC-Konzentrationen deaktivierte BASP1 in humanen Tumorzellen gezielt zu reaktivieren.
Molekularer Beweis
Für die kürzlich in PNAS publizierte Studie arbeiteten die Forschenden mit menschlichen Darmkrebszellen, in denen MYC typischerweise besonders aktiv ist. Mithilfe eines modifizierten CRISPR-Systems gelang es ihnen erstmals, kein neues Gen einzubauen, sondern das körpereigene, stillgelegte BASP1 wieder einzuschalten – gewissermaßen ein Zurücksetzen eines deaktivierten Schutzprogramms.
Die Auswirkungen waren deutlich: Die Krebszellen verloren ihre zentralen Tumoreigenschaften: Sie stellten ihr unkontrolliertes Wachstum weitgehend ein, konnten schlechter ohne Unterlage wachsen und bildeten deutlich seltener Tumoren. Gleichzeitig reagierten sie wieder auf Kontaktinhibition – den natürlichen Wachstumsstopp, sobald Zellen dicht aneinander liegen.
Zudem konnten die Wissenschaftler:innen die dieser Reaktion zugrunde liegenden molekularen Mechanismen aufklären: BASP1 greift direkt in den zentralen Wachstumssignalweg vieler Tumoren ein, den sogenannten WNT-Signalweg. Dieser steuert normalerweise Wachstum und Gewebeneubildung während der Entwicklung, ist zum Beispiel in Darmkrebs jedoch dauerhaft aktiv. Im Zellkern arbeiten mehrere Proteine zusammen, um das Gen MYC anzuschalten. Genau hier setzt BASP1 an: Gemeinsam mit dem Signalprotein β-Catenin bindet es an den DNA-Abschnitt, der MYC reguliert, und blockiert dessen Aktivierung. In der Folge bricht die Produktion des MYC-Proteins stark ein. „Damit adressieren wir ein zentrales Problem der Krebsbiologie: MYC gilt seit Jahrzehnten als einer der wichtigsten Krebs-Treiber, ist aber selbst kaum direkt medikamentös angreifbar. BASP1 wirkt hier gewissermaßen wie eine natürliche Bremse des Systems“, so Hartl.
Zweites Angriffsziel entdeckt
Neben den Abläufen rund um die BASP1-Reaktivierung identifizierte das Team ein weiteres mögliches therapeutisches Angriffsziel für die Krebstherapie: Die Proteinkinase TNIK fungiert als entscheidender Verstärker der MYC-Aktivierung. „TNIK verändert ein weiteres Steuerprotein so, dass MYC überhaupt erst angeschaltet werden kann. Wird das TNIK Enzym blockiert, funktioniert dieser Aktivierungsmechanismus nicht mehr“, erklärt Hartl. „Tatsächlich führte ein experimenteller TNIK-Hemmer in Darmkrebszellen dazu, dass MYC kaum noch gebildet wurde.“