Tirapazamin

Physik er­klärt die me­dizi­nische Wir­kung

Im Kampf gegen Krebs ist Tirapazamin (TZP) ein häufig eingesetzter und effektiver Stoff. Die Wirksamkeit ist in klinischen Studien getestet und belegt. Wie das Antitumor-Medikament im Detail funktioniert, ist allerdings noch unklar. Physiker der Uni Innsbruck haben einen wichtigen Mechanismus entschlüsselt.

Eine Strategie zur Behandlung von soliden Tumoren ist die Kombination von Strahlen- und Chemotherapie, die sogenannte Radio-Chemotherapie. Chemische Wirkstoffe können eingesetzt werden, um die Tumorzellen durch DNA-Schädigung am Wachstum zu hindern und verstärken dabei die Wirkung der Strahlentherapie. In den Zellen hypoxischer Tumore herrscht Sauerstoffarmut. Da Tirapazamin nur unter sauerstoffarmen Bedingungen aktiviert wird, ist der Stoff zur gezielten Schädigung von entsprechendem Tumorgewebe besonders gut geeignet. Der Mechanismus des Medikaments folgt einer enzymatischen Reduktion des TPZ und der anschließenden Bildung unterschiedlicher Radikale. Diese Radikale sind wichtig, denn sie tragen zur Schädigung der Tumorzellen-DNA und damit zum Abtöten des Krebses bei.

Bislang war unklar, wie die jeweiligen Radikale individuell zur biologischen Wirksamkeit des Stoffs beitragen. Zwei verschiedene Radikale werden im Hinblick auf die Schädigung von Tumorzellen kombiniert. Neben dem Hydroxyl-Radikal (OH-Radikal mit einem einzelnen, ungepaarten Elektron) könnte das Benzotriazinyl-Radikal, also das oxidierte Radikal von TZP, beteiligt sein.

Der Radikalbildung auf der Spur

Die Wirkungsweise wurde gemeinsam von der Gruppe für computergestützte Photophysik von Milan Ončák und der Gruppe für inelastische Elektronenstreuung von Stephan Denifl an der Universität Innsbruck mit experimentellen Arbeiten des Doktoranden Eugene Arthur-Baidoo untersucht. In ihrer Arbeit beschäftigten sie sich mit der niederenergetischen Elektronenanlagerung an TZP und untersuchten die Zersetzung des gebildeten TPZ-Anions mit Hilfe der Massenspektrometrie. Quantenchemische Berechnungen ermöglichten dann einen detaillierten Einblick in die Reaktionsdynamik. Sie beobachteten, dass die Hydroxyl-Radikalbildung (HO.) den Hauptkanal für die Dekomposition darstellt. In einem besonderen Reaktionsweg gleitet das Hydroxyl-Radikal um das Molekül und kann sich an verschiedene Stellen anheften („Roaming-Mechanismus“). Im wahrscheinlichsten Fall verlässt das Hydroxyl-Radikal anschließend das Molekül.

Der komplementäre Reaktionskanal mit der Emission von Benzotriazinyl-Radikal ist nahezu unbedeutend. Die Situation ändert sich, wenn die Tirapazaminmoleküle mikrosolvatisiert werden, wobei die Produktion von Hydroxyl-Radikalen erheblich unterdrückt wird. Die erzielten Ergebnisse liefern ein klares Bild der grundlegenden molekularen Eigenschaften dieses wichtigen Moleküls. 

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