Schmerzen, insbesondere chronische Schmerzen, sind eine weit verbreitete medizinische Erkrankung, die etwa 30 % der Weltbevölkerung betrifft. Aktuelle Schmerztherapien bieten oft nicht ausreichend Schmerzlinderung für eine große Anzahl von Schmerzpatienten oder verursachen zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen. Opioide sind die wirksamsten Schmerzmittel, werden aber häufig missbräuchlich verwendet, sodass Opioidsucht in den vergangenen Jahren zu einer sich schnell entwickelnden Epidemie führte, was vermehrte Todesfälle durch Opioide zur Folge hat.
Aufgrund der erheblichen Risiken, die mit der Gabe von Opioiden bei Schmerzen verbunden sind, wird in der medizinischen Forschung intensiv nach alternativen Wirkstoffen gesucht. Das internationale Forschungsteam um Harald Sitte vom Zentrum für Physiologie und Pharmakologie der MedUni Wien stellte das bereits zuvor isolierte Peptid AoIA aus dem Gift der Kegelschnecke Conus araneosus in den Mittelpunkt der aktuell publizierten Studie. Dabei konnte gezeigt werden, dass AoIA gezielt den Noradrenalin-Transporter hemmt und dadurch körpereigene schmerzhemmende Mechanismen unterstützen kann. Entscheidend ist dabei, dass sich seine Wirkung bereits nach Injektion unter die Haut entfaltet, während bisher bekannte Kegelschnecken-Peptide direkt in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit verabreicht werden müssen.
In Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe um Eric Xu (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, China) wurde darüber hinaus mit Hilfe einer hochauflösenden Bildgebungsmethode, der Kryo-Elektronenmikroskopie, erstmals die dreidimensionale Struktur des menschlichen Noradrenalin-Transporters im Zusammenhang mit AoIA bestimmt. Dadurch ließ sich genau nachvollziehen, wie das Peptid an den Transporter bindet und dessen Funktion hemmt. Die Analysen erklären auch, warum AoIA gezielt nur den Noradrenalin-Transporter beeinflusst, nicht aber die eng verwandten Transportproteine für Serotonin oder Dopamin. Diese hohe Selektivität macht das Peptid zu einem vielversprechenden Ansatz für die Entwicklung neuer Wirkstoffe.
Weitere Untersuchungen zeigten zudem, dass AoIA nicht an Opioidrezeptoren und anderen bekannten Zielstrukturen der Schmerzverarbeitung wirkt. Die In-vivo-Studien unter der Leitung der Pharmakologin Mariana Spetea vom Institut für Pharmazie der Universität Innsbruck zeigten, wie dieses Peptid AloA in einem Tiermodell für Entzündungsschmerzen effektiv schmerzlindernde Wirkungen zeigte, aber deutlich weniger unerwünschte Nebenwirkungen wie Sedierung und Probleme mit der motorischen Koordination verursacht.
Wirkmechanismus erstmals im Detail entschlüsselt
„Unsere Ergebnisse zeigen, wie ein natürlich vorkommendes Peptid gezielt den Noradrenalin-Transporter beeinflusst und dadurch die körpereigene Schmerzhemmung unterstützen kann. Dass wir sowohl seine Wirkungsweise auf molekularer Ebene als auch eine schmerzlindernde Wirkung nach subkutaner Gabe im Tiermodell nachweisen konnten, schafft eine wichtige Grundlage für die Entwicklung neuer nicht-opioider Schmerzmedikamente mit deutlich einfacherer Anwendung. Bis zu einem möglichen Einsatz beim Menschen sind allerdings weitere präklinische und klinische Untersuchungen erforderlich“, so Studienleiter Harald Sitte.
„In den letzten Jahrzehnten hat die Bedeutung von Naturprodukten in der Medikamentenforschung in wichtigen therapeutischen Bereichen, einschließlich Schmerz, stark zugenommen. Das pharmakologische Profil des Kegelschnecken-Peptids AloA, das Noradrenalintransporter hemmt und eine schmerzlindernde Wirkung hat, die mit der von Morphin vergleichbar ist, sowie ein sicheres Profil aufweist, ist sehr vielversprechend“, erklärt Spetea.
Kegelschneckengifte gelten in der pharmakologischen Forschung seit mehreren Jahrzehnten als vielversprechende Quelle für neue Wirkstoffe. Bereits heute wird ein aus einem Kegelschnecken-Peptid entwickeltes Medikament zur Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt. Die aktuelle Studie erweitert dieses Forschungsfeld um ein weiteres Peptid, dessen Bindungsweise am Noradrenalin-Transporter nun erstmals im Detail entschlüsselt wurde. Neben Forschenden der MedUni Wien waren auch Wissenschafter:innen aus Innsbruck, China, Australien, Jordanien, der Türkei und den Philippinen daran beteiligt.
Publikation: Nature Structural and Molecular Biology
Structural and functional basis of antinociceptive action of χ-conotoxin AoIA at the noradrenaline transporter.
Oliver J. V. Belleza , Heng Zhang, Helmut Schmidhammer, Tye I. Gonzalez , Cosmin I. Ciotu, Nataša Tomašević, Carlo Martin M. Ocampo, Jomari C. Fernando, Johannes Koehbach, Paula Schwarz, Mounaf Al Makhlouf , Gabor Tajti, Simon Hasinger, Nina Kastner, Orcun Avsar, Bernhard Retzl, Kathrin Jäntsch, Yi Jiang , Roland Hellinger, Michael J. M. Fischer , K. Johan Rosengren , Christian W. Gruber , Aaron Joseph L. Villaraza , Thomas Stockner, Mariana Spetea , H. Eric Xu & Harald H. Sitte.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-026-01838-z