Natürliche Kobalt-Corrine haben in allen Klassen der Lebewesen wichtige Funktionen. Der bekannteste Vertreter dieser niedermolekularen Verbindungen ist das medizinisch wichtige Vitamin B12. Als Cofaktor spielt B12 im Stoffwechsel des Menschen lebenswichtige Rollen. Wir müssen B12 allerdings über die Nahrung aufnehmen, denn nur Mikroorganismen können es auch selbst herstellen. Professor Bernhard Kräutler vom Institut für Organische Chemie interessiert sich seit Jahren für diese spannende Verbindung. Dank einer Zusammenarbeit mit Professor Martin J. Warren an der University of Kent, Großbritannien, konnte das Team um Kräutler den kompletten Grundkörper des Vitamins B12 ohne das im Zentrum liegende Kobalt-Ion herstellen, eine weltweit schon länger bearbeitete Herausforderung. Damit sind die Wissenschaftler nun auch in der Lage neue B12-Imitate chemisch herzustellen, in denen anstelle des Kobalt-Ions ein biokatalytisch inaktives Metallion eingebaut ist.
Nickel statt Kobalt
Im vergangenen Jahr präsentierten die Innsbrucker Wissenschaftler ein B12-Imitat mit einem Zink-Ion im Zentrum. Nun ist es Christoph Kieninger im Team von Bernhard Kräutler gelungen, ein Nickel-Ion in den B12-Grundkörper einzufüllen und damit das neue Nibalamin herzustellen, das dem Cobalamin B12 sehr ähnlich ist. „Nickel ist für uns als Übergangsmetall sehr interessant, weil es, wie Kobalt, biologisch wichtige organometallische Reaktionen bewerkstelligt“, erläutert Bernhard Kräutler. „So wird zum Beispiel die global wichtige, im Gigatonnen Maßstab ablaufende biologische Bildung von Methan durch einen ähnlichen Nickel-Komplex katalysiert.“ In diesem Komplex hat das Nickel-Ion freilich eine einmalige und für die Methanbildung wichtige Reaktivität, die, wie jetzt gezeigt, dem nahe verwandten Nibalamin abgeht.
Enzymreaktionen spezifisch inhibieren
„Nibalamin unterscheidet sich in einem wichtigen Detail strukturell von Vitamin B12“, erklärt Kräutler. „Es wird also nach unserem Konzept kein Antivitamin B12 sein, denn dafür müsste es, nach außen hin, die möglichst gleiche Struktur aufweisen“. Interessant ist das chemisch stabile Nibalamin dennoch, da es sehr gut die Struktur von energiereichen und labilen Übergangszuständen von Enzymreaktionen mit B12 imitieren sollte. Da man nur sehr schwer Information über Übergangszustände gewinnen kann, bietet das neue Nickel-Corrin hier interessante Möglichkeiten für biostrukturelle und weitere biologische Untersuchungen. In einer wichtigen Enzymreaktion ist Nibalamin bereits als exzellenter Inhibitor charakterisiert worden, was nun ebenfalls in der Fachzeitschrift Angewandte Chemie International Edition veröffentlicht wurde. Das Nibalamin dürfte somit als neuartiger B12-Antimetabolit wirken, der in B12-abhängige Stoffwechselwege ganz spezifisch eingreifen kann.
In Zukunft will Bernhard Kräutler die mit Hilfe von genetisch modifizierten Mikroorganismen in England erzeugten metallfreien B12-Liganden zur Synthese von B12-Imitaten mit anderen Metallen als Kobalt verwenden und deren eingehende strukturelle Analyse dank exzellenter spektroskopischer, kristallographischer und quantenchemischer Kooperationen an der Uni Innsbruck möglich ist. So werden ‚echte‘ Antivitamine B12 zugänglich, oder spezifische B12-Antimetabolite, die möglichst alle in internationalen Studien biologisch und biomedizinisch weiter auf ‚Herz und Nieren‘ getestet werden sollen. Die aktuellen Arbeiten wurden federführend vom österreichischen Wissenschaftsfonds FWF finanziell gefördert.
Links
- Replacement of the Cobalt‐Center of Vitamin B12 by Nickel ‐ Nibalamin and Nibyric Acid Prepared from Metal‐Free B12‐Ligands Hydrogenobalamin and Hydrogenobyric Acid. Christoph Kieninger, Klaus Wurst, Maren Podewitz, Maria Stanley, Evelyne Deery, Andrew Lawrence, Klaus R Liedl, Martin J Warren, Bernhard Kräutler. Angewandte Chemie International Edition. doi: 10.1002/anie.202008407
- Arbeitsgruppe Kräutler
- Institut für Organische Chemie
- Center for Molecular Biosciences Innsbruck (CMBI)