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Sicherheit von Umweltchemikalien

 

Wir sind jeden Tag unterschiedlichen Chemikalien ausgesetzt, z.B. in der Form von Putzmitteln,
Kosmetika, Arzneistoffen, Plastik und Nahrungsmittelzusatzstoffen. Viele dieser Chemikalien können im
Blut oder Urin von Menschen nachgewiesen werden. Deshalb ist es außerordentlich wichtig, daraus
resultierende Gesundheitsrisiken zu erforschen. Im Rahmen des REACH-Programmes der EU und des US
National Toxicity Program werden Chemikalien auf ihre Hormonwirkungen hin untersucht. Gleichzeitig
werden aussagekräftige Alternativen (in silico / in vitro) zu Tierversuchen gesucht.
Computerbasierte Vorhersagen sind für die Priorisierung von Chemikalien für die in vitro / in vivo
Austestung außerordentlich wertvoll. Durch die Vorhersagen kann man abschätzen, welche Chemikalien
am ehesten eine biologische Wirkung zeigen, und diese in der Testung vorziehen. Pharmakophormodelle
sind dabei ausgezeichnete in silico Screening-Werkzeuge, um aus großen Chemikaliendatenbanken
potentiell aktive Substanzen herauszufiltern. Bisher sind sie in der systematischen Toxizitätsvorhersage
jedoch kaum verwendet worden.


In diesem Projekt soll nun eine Pharmakophormodell-basierte Screeningplattform entwickelt
werden, mit der Mechanismus-basierte Toxizität von Chemikalien abgeschätzt werden kann. Der Fokus
dieser Plattform liegt auf 14 Steroid-metabolisierenden und -synthetisierenden Enzymen, da diese bisher
noch kaum untersucht wurden. Jedes Modell wird experimentell validiert und in seiner Vorhersagekraft
optimiert. Die Modelle werden Umweltchemikalien-Datenbanken durchsuchen, um potentiell toxische
Chemikalien zu entdecken. Aus den Hitlisten werden Chemikalien mit großem jährlichen Produktionsvolumen
und direktem Menschenkontakt gekauft und in vitro ausgetestet. Aus den aktiven
Substanzklassen werden weitere Derivate in vitro untersucht. Die Testergebnisse werden zur weiteren
Modelloptimierung herangezogen. Die Untersuchung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen der
Substanzklassen ermöglicht optimierte Vorhersagen innerhalb einer Substanzgruppe.


Die entwickelte Screeningplattform und die daraus generierten Fallstudien werden die Basis für weitere,
systematische, toxikologische Studien legen. Es ist zu erwarten, dass in Zukunft kombinierte in silico/in
vitro Testsysteme die Basis für Toxizitätsstudien bilden werden und Tierversuche zunehmend ablösen.