Eine Frage der Beweglichkeit

Die Erforschung der Proteinflexibilität liefert wichtiges Grundlagenwissen für das Wirkstoffdesign neuer Medikamente - zum Beispiel gegen Influenza-Viren. Eine Arbeitsgruppe am Institut für Allgemeine, Anorganische und Theoretische Chemie der Universität Innsbruck verfügt bereits über sehr viel Know-How in diesem noch relativ jungen Forschungsgebiet.
Die Erforschung der Proteinflexibilität liefert wichtiges Grundlagenwissen für die Pharmaindustrie.
Bild: Die Erforschung der Proteinflexibilität liefert wichtiges Grundlagenwissen für die Pharmaindustrie.

Der Aufbau der Proteine als Grundbausteine der Zelle, die eine Art Werkzeug des Körpers darstellen und Angriffspunkt für Wirkstoffe sind, ist in der DNA gespeichert. Strukturen von Proteinen werden seit 50 Jahren erforscht und sind mittlerweile für viele Proteine bekannt. „Die Flexibilität von Proteinen rückte aber erst vor relativ kurzer Zeit ins Interesse der Wirkstoffforschung“, erklärt ao.Univ.-Prof. DDr. Klaus Liedl vom Institut für Allgemeine, Anorganische und Theoretische Chemie. Gemeinsam mit seiner Arbeitsgruppe untersucht er vor allem die Bewegungen innerhalb der Proteine.

Strukturen erkennen

Bisher konzentrierte man sich auf die Untersuchung der Struktur der Proteine. Zur Bestimmung der Proteinstruktur wird die Röntgenstrukturanalyse angewendet. Dabei werden Kristalle erzeugt, um mittels Röntgenstrahlen die Struktur der Proteine zu erkennen. „Das Bild, das wir dadurch erhalten, ist natürlich starr, da die Proteine kristallisiert sind. Trotzdem ist dieses Bild sehr nützlich, weil wir aus der Struktur des Proteins lernen, wie das katalytische Zentrum eines Proteins aussieht“, erklärt Liedl. Eine wertvolle Ergänzung zur Röntgenstrukturanalyse stellt die Nuclear Magnetic Resonance – Methode (NMR) dar, die bereits ein etwas flexibleres Bild vom Protein zeigt, jedoch die Flexibilität der Proteine nicht vollständig abbildet.

Flexibles Bild

Da die Proteinflexibilität aber oft das einzige ist, was Proteine mit sehr ähnlicher Struktur voneinander unterscheidet, arbeitet Klaus Liedl gemeinsam mit seiner Arbeitsgruppe daran, diese zu berechnen. „Wir schauen uns die Struktur des Proteins und die Kräfte an, die auf die einzelnen Atome im Protein wirken, und bewegen das Protein entlang dieser Kräfte. Dadurch erhalten wir ein Bild von der Flexibilität des Proteins“, erklärt der Chemiker den Forschungsprozess. Das Know-how der Forschungsgruppe um Klaus Liedl in diesem Bereich hat sich seit über 15 Jahren entwickelt. „Nicht nur unser Wissen hat sich erweitert, auch die Computer wurden sehr viel schneller und lassen damit komplexere Berechnungen zu“, stellt Liedl fest. So werden die Forscher zu Technologielieferanten für die Pharma-Industrie, für die das Wissen um die Flexibilität der Proteine einen ersten Schritt bei der Entwicklung von Medikamenten darstellt, die zum Beispiel der Behandlung von Grippeerkrankungen, Allergien oder auch Schlangenbissen dienen. „Beim Schlangengift konnten wir beweisen, dass die unterschiedliche Beweglichkeit fast identischer Proteine den Unterschied zwischen örtlich begrenztem Schaden und dem Absterben ganzer Körperteile bedeutet“, berichtet Liedl über ein kürzlich publiziertes Forschungsergebnis.

Das Virus ausschalten

Ein weiteres Forschungsgebiet von Liedls Arbeitsgruppe ist die Suche nach einem Wirkstoff gegen den Grippe-Virus. Gemeinsam mit ao.Univ.-Prof. Dr. Judith Rolliger, Expertin für Pflanzenwirkstoffe am Institut für Pharmazie der Uni Innsbruck, versuchen die Chemiker einen Wirkstoff zu finden, der im katalytischen Zentrum der Neuraminidase wirkt. „Jedes Virus benötigt eine menschliche Wirtszelle, um sich zu vermehren. In dieser Wirtszelle sorgt das Protein Neuraminidase nach der Vermehrung des Virus dafür, dass dieser wieder von der Wirtszelle abgelöst wird, andere Zellen befallen und sich weiter vermehren kann“, erläutert Liedl.

Das Protein funktioniert dabei wie ein Werkzeug mit einem großen strukturgebenden Teil und einem aktiven Zentrum. „Diesen aktiven Teil des Proteins – der Ort, wo die Ablösung des Virus passiert – nennt man Bindetasche oder katalytisches Zentrum. Das Medikament muss diesen Teil blockieren, um im Fall der Neuraminidase zu verhindern, dass sich das Virus weiter ausbreiten kann“, erklärt Liedl.

Gemeinsam mit seinen Mitarbeitern hat der Chemiker die Flexibilität der Neuraminidase simuliert, wobei der bisher am häufigsten eingesetzte Wirkstoff gegen den Grippevirus – das Medikament Tamiflu – nur in einen sehr kleinen Bereich des katalytischen Zentrums des Neuraminidase-Proteins bindet. „Gemeinsam mit Prof. Rollinger sind wir nun auf der Suche nach einem Wirkstoff, der die Flexibilität des Proteins besser nutzt und in Taschen binden kann, die ohne die Flexibilität des Proteins gar nicht offen wären“, erklärt Liedl, der die Chancen, einen passenden Wirkstoff zu finden, als sehr gut einschätzt.

Allergieauslösern auf der Spur

Ein weiteres Einsatzgebiet für die Berechnung der Proteinflexibilität stellt die Untersuchung Allergie-auslösender Proteine dar. Gemeinsam mit Arbeitsgruppen an den Universitäten Wien und Salzburg startete die Arbeitsgruppe um Klaus Liedl ein Forschungsprojekt, in dem geklärt werden soll, warum bestimmte Proteine hochallergen wirken und andere nicht. Ein Beispiel ist ein Protein, das sowohl in Sonnenblumenkernen als auch in Erdnüssen vorkommt. „In ihrer Struktur sind die beiden Proteine fast ident. Ihre allergene Wirkung ist hingegen sehr unterschiedlich – Erdnüsse sind hochallergen und können bei Allergikern zu lebensbedrohlichen Reaktionen führen“, beschreibt Liedl die Problemstellung. Die im Projekt der Wissenschaftler zu untersuchende Hypothese besagt, dass die Unterschiede der strukturell fast identischen Proteine in ihrer Flexibilität liegen. „Diese Erkenntnis führt uns natürlich noch nicht direkt zur Entwicklung eines Medikaments gegen die Allergie, sie hilft uns allerdings dabei, die Prozesse besser zu verstehen und ist somit ein erster Schritt zur Lösung “, so Liedl.

(sr)

Dieser Artikel ist in der neuen Ausgabe von wissenswert – dem Magazin der Universität Innsbruck in der Tiroler Tageszeitung – erschienen. Die vollständige Ausgabe mit weiteren spannenden Beiträgen zu Forschung und Lehre an der Universität Innsbruck finden Sie hier: http://www.uibk.ac.at/public-relations/medien/wissenswert/wissenswert11.pdf

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