Wie Zerstören nützlich wird

Proteasen sind Enzyme, die Proteine in ihre Fragmente abbauen. Der Nobelpreisträger Prof. Robert Huber untersucht mittels Röntgenkristallographie die Struktur und Funktion von Proteinen. Er hielt am vergangenen Donnerstag am Centrum für Molekulare Biowissenschaften (CMBI) einen Vortrag über seine Forschungen.
Proteasen zerkleinern Proteine durch einfache Hydrolyse, doch so einfach bleibt es nicht.
Bild: Proteasen zerkleinern Proteine durch einfache Hydrolyse, doch so einfach bleibt es nicht.

Enzyme sind Protein-Katalysatoren, welche chemische Reaktionen in der Zelle beeinflussen, ohne dabei selbst verbraucht zu werden und spielen eine tragende Rolle im Stoffwechsel aller lebenden Organismen: Sie steuern und katalysieren den überwiegenden Teil aller biochemischen Reaktionen - von der Zellteilung bis hin zum Herzschlag.

 

Die Enzymklasse der Proteasen zerlegen andere Proteine im Organismus durch Hydrolyse in ihre Einzelteile. Dabei wird die verknüpfende Peptidbindung mit Wasser gespalten. Das faszinierende daran, so Prof. Huber, ist nun, dass die Natur für eine relativ einfache Reaktion eine enorme Vielfalt verschiedener Proteasen bereitstellt. Der Bauplan für all diese Proteasen benötigt nicht weniger als 3% aller bekannten Genome!

 

Wenn diese Schar an Proteasen ungehindert alle Proteine abbauen könnte, wäre der Organismus in kürzester Zeit „verdaut“, also tot. Darum muss die Zelle dafür sorgen, dass die Aktivität der Proteasen genau reguliert wird. Prof. Huber stellte diese Regulationsmechanismen vor, welche erst durch eine Röntgenstrukturanalyse richtig verstanden wurden.

 

Enzyme erkennen das zu spaltende Substrat wie ein Schloss seinen Schlüssel. Ein Regulationsmechanismus blockiert nun den Zugang zum Schloss durch Nachahmen des Originalschlüssels, womit die Protease temporär inaktiviert wird. Blut saugende Insekten nutzen diese Möglichkeit aus und blockieren die Blutgerinnungsprotease Thrombin mithilfe eines Proteins, dessen Oberfläche genau komplementär zur aktiven Tasche des Thrombin ist, aber nicht gespalten werden kann. Aktives Thrombin würde das Blut in kurzer Zeit gerinnen lassen, dank des abgesonderten Inhibitors; allerdings bleibt das Blut flüssig und die kleinen Sauger werden satt.

 

Andere Proteasen sind maßgeschneidert auf ein einziges Protein, das sie an dessen Form erkennen, und lassen andere unbehelligt, wodurch sie keinen ungewollten Verdau verursachen.

 

Der Abbau von Proteinen ist ein sehr genau kontrollierter Vorgang. Beschädigte oder nicht mehr  benötigte Proteine werden von anderen Enzymen mit sog. Ubiquitin markiert und zur Entsorgung in das Proteasom gebracht. Dieser gewaltige Recyclinghof der Zelle besteht aus fast 30 Proteinen, die sich zu einem Zylinder vereinen und reguliert seine Aktivität durch Schleusen an Boden und Deckel. Ubiquitin-tragende Proteine werden entfaltet, wodurch sie in die Öffnung passen und zunächst in kürzere Stücke zerkleinert werden. Diese werden dann weitergereicht an andere Proteasen, die sie schlussendlich in die kleinsten Bausteine, die Aminosäuren zerlegen und für den Aufbau neuer Proteine verwenden.

 

Was also mit einer einfachen chemischen Reaktion, der Hydrolyse, begonnen hat, entfaltete sich zu einem faszinierenden Forschungsgebiet. Die wichtige Rolle der Proteasen und ihrer Regulation bietet umfangreiche Möglichkeiten zur Entwicklung neuer Medikamente. Beispielsweise könnte eine Inaktivierung von Proteasen in schnell wachsenden Krebszellen deren Aminosäurenachschub abschneiden. Prof. Huber zeigte, dass es in der Tat ein therapeutisches Fenster gibt, das die Bekämpfung von Krebszellen ermöglicht, gesunde Zellen aber kaum beschädigt.

(mh)