Erfolgreiche interuniversitäre Zusammenarbeit

Die Ribosomen sind die Fabriken in den Zellen, die die in der mRNA gespeicherte genetische Information in molekulare Maschinen, die Proteine, übersetzen. In enger Zusammenarbeit konnten nun Forscher der Leopold-Franzens-Universität und der Medizinischen Universität Innsbruck eine neue Methode zur Untersuchung des katalytischen Mechanismus dieses fundamentalen Zellpartikels etablieren.
Die große ribosomale Untereinheit mit dem chemisch modifizierten, aktiven Zentrum (rot).
Bild: Die große ribosomale Untereinheit mit dem chemisch modifizierten, aktiven Zentrum (rot).

Ribosomen sind Molekülkomplexe aus RNA und Proteinen. Sie sorgen im Cytoplasma der Zellen für die Produktion von Proteinen. Dabei wandeln sie die genetische Information aus mRNA-Sequenzen in eine Abfolge von verknüpften Aminosäuren um. Dies geschieht in atemberaubender Geschwindigkeit und mit einer sehr geringen Fehlerrate. Die Ribosomen bestehen aus zwei Untereinheiten, wovon die kleinere für die Interpretation des genetischen Codes verantwortlich ist. Die große Untereinheit fügt die einzelnen Aminosäuren zu einer langen Peptid-Kette zusammen, die schließlich die Proteine bilden. Der wichtigste Mechanismus, die Bildung der Peptid-Bindung aufeinander folgender Aminosäuren, erfolgt im Peptidyl-Transferase-Zentrum der großen Untereinheit. Dieser Bereich des Ribosoms hat sich in der evolutionären Entwicklung kaum verändert und ist bei allen Organismen im Wesentlichen gleich strukturiert. Erkenntnisse über dessen Funktionsweise sind daher von fundamentaler Bedeutung für die Wissenschaft.

 

Neue Methode aus Innsbruck

 

Im Jahr 2000 konnte erstmals die Kristallstruktur von Ribosomen aufgeklärt werden, und es zeigte sich, dass das katalytische Zentrum ausschließlich von ribosomaler RNA aufgebaut ist. Damals postulierten amerikanische Wissenschaftler die These, dass die Nukleobase eines bestimmten RNA-Bausteins (A2451) essentiell für die Katalyse der Peptid-Bindung sei – eine Meinung, die bereits Eingang in manche Lehrbücher gefunden hat. Durch Mutationsstudien an diesem RNA-Nukleotid konnte die Gültigkeit dieser Theorie jedoch nicht eindeutig bestätigt werden. Der Nachteil dieser Mutationsmethode ist die oft starke Veränderung der Struktur in der näheren Umgebung des Eingriffsorts. Hier haben die Innsbrucker Forscher nun eine neue, stark verfeinerte Methode entwickelt. Durch die chemische Modifikation einzelner RNA Bausteine und deren Einführung in das Peptidyl-Transferase-Zentrum können die Wissenschaftler nun einzelne chemische Gruppen und sogar einzelne Atome im katalytischen Zentrum austauschen und so die Auswirkung auf die Peptid-Bindung mit bis dato unerreichter Präzision untersuchen.

 

Postulat widerlegt

 

Gemeinsam entwickelt haben diese Methode die Arbeitsgruppen von Doz. Norbert Polacek von der Sektion für Genomik und RNomik am Biozentrum der Medizinischen Universität Innsbruck und von Prof. Ronald Micura vom Institut für Organische Chemie der Leopold-Franzens-Universität. In einer aktuellen Arbeit konnten sie nun das anfängliche Postulat über die katalytische Bedeutung des Nukleotids A2451 widerlegen. Durch die chemische Modifikationsmethode des Ribosoms wiesen die Innsbrucker Forscher nach, dass nicht die Nukleobase von A2451, sondern der Zuckerrest an dieser Stelle der ribosomalen RNA von entscheidender Bedeutung für die Peptidyl-Transferase ist. Da das Ribosom der Hauptangriffspunk der meisten Antibiotika ist, sind grundlegende Erkenntnisse über Struktur und Funktionsweise des Petidyl-Transferase-Zenrums auch von großer Bedeutung für die Medikamentenentwicklung.

 

Erfolgreiche Kooperation über Grenzen hinweg

 

Die grundlegende Idee für die neue Methode entwickelte Norbert Polacek bereits als Postdoc am Center for Pharmaceutical Biotechnology der Universität Chicago. Nach drei Jahren in den USA kehrte er 2003 mit einem Schrödinger-Rückkehr-Stipendium wieder nach Österreich zurück und kam an die von Prof. Alexander Hüttenhofer geleitete Sektion Genomik und RNomik am Biozentrum Innsbruck. Hier entwickelte sich schnell eine fruchtbare Zusammenarbeit mit dem Chemiker Ronald Micura, die nun zu diesen international beachteten Ergebnissen führte. Unterstützt wurden die Forschungsgruppen dabei vom FWF und dem Tiroler Wissenschaftsfonds. „Unsere Kooperation“, sagt Doz. Polacek, „ist wirklich beispielhaft. Wir ergänzen uns hier ideal und können gemeinsam großartige Dinge erreichen. Und dies trotz der Trennung der Universitäten, die alles nicht einfacher macht.“ Große Hoffnung setzt der Molekularbiologe deshalb auch in das geplante gemeinsame Zentrum am Innrain, das zumindest der räumlichen Trennung bald ein Ende setzen könnte.

 

Links:

 

Efficient Ribosomal Peptidyl Transfer Critically Relies on the Presence of the Ribose 2'-OH at A2451 of 23S rRNA. Erlacher MD, Lang K, Wotzel B, Rieder R, Micura R, Polacek N.

J Am Chem Soc. 2006 Apr 5;128(13):4453-4459.

http://dx.doi.org/10.1021/ja0588454

 

Chemical engineering of the peptidyl transferase center reveals an important role of the 2'-hydroxyl group of A2451. Erlacher MD, Lang K, Shankaran N, Wotzel B, Huttenhofer A, Micura R, Mankin AS, Polacek N. Nucleic Acids Res. 2005 Mar 14;33(5):1618-27. Print 2005.

http://dx.doi.org/10.1093/nar/gki308

 

Sektion für Genomik und RNomik – Biozentrum Innsbruck

http://genomics.i-med.ac.at/

 

Institut für Organische Chemie

http://www.uibk.ac.at/organic/de/

 

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