Wichtige Entdeckung in der Zellbiologie

Proteinkinasen sind Schlüsselkomponenten der zellulären Signalweiterleitung und daher an unzähligen biochemischen Vorgängen im menschlichen Körper beteiligt. Ein Innsbrucker Biochemiker war an einer für die Grundlagenforschung wichtigen Entdeckung beteiligt, die soeben in der Zeitschrift „Nature Cell Biology“ veröffentlicht wurde.
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Bild: Struktur der Proteinkinase A (PKA). (Bildnachweis: Invitrogen, part of Life Technologies)

Kinasen sind Enzyme, die die Funktion und Lokalisation von Proteinen in lebenden Zellen zielgerichtet regulieren. Die „Proteinkinase A“ (PKA) ist dabei die am besten untersuchte der 518 bekannten menschlichen Kinasen. Ein italienisches Forscherteam hat jetzt unter Mitwirkung des Innsbrucker Biochemikers Dr. Eduard Stefan eine Möglichkeit entdeckt, wie die Aktivität der PKA moduliert werden kann.

Aktivierung der Enzyme

„Grundsätzlich ist die PKA an der Regulation des Energiestoffwechsels, beim Zellwachstum und der zellulären Differenzierung beteiligt. Außerdem wird PKA Beteiligung an der Gedächtnisbildung und am regulierten Zelltod zugeschrieben. Nicht zuletzt deshalb ist sie strukturell und biochemisch die am besten erforschte Kinase und dient als Prototyp für diese vielfaltige Proteinfamilie“, erklärt Eduard Stefan. „Wir konnten nachweisen, dass ein weiteres Enzym, die sogenannte Ubiquitinligase ‚Praja2‘, Einfluss auf die Aktivität der PKA hat.“ Ubiquitinligasen sind an der zielgerichteten Markierung von zellulären Proteinen für deren Abbau beteiligt. „Wir konnten zeigen, dass Praja2 durch die katalytische PKA-Untereinheit vermehrt aktiviert wird, um anschließend die regulatorischen PKA-Untereinheiten für den Abbau zu markieren. Hierbei handelt es sich um einen klassischen positiven Feedback-Mechanismus, der die Kinase-Aktivität verlängert.“

Um diesen neuen Mechanismus direkt in lebenden Zellen zu charakterisieren, haben die Forscher einen von Eduard Stefan entwickelten Biosensor verwendet. „Außerdem konnten wir hier in Innsbruck mittels biochemischer Methoden die dynamische Protein-Protein-Interaktion zwischen Praja2 und den PKA-Untereinheiten nachweisen“, erläutert Eduard Stefan, der dem Institut für Biochemie und dem Center for Molecular Biosciences Innsbruck (CMBI) angehört.

Vielfältige mögliche Auswirkungen

Durch die Beteiligung von PKA an vielen unterschiedlichen Signalweiterleitungs-Kaskaden im Körper sind noch weitere Studien nötig, um etwaige Auswirkungen dieser Entdeckung zum Beispiel auf unkontrolliertes Zellwachstum, den regulierten Zelltod oder auch auf Lern- und Gedächtnisprozesse zu analysieren. „Die Identifikation dieses Feedbackmechanismus für gesteigerte PKA-Aktivierung könnte, wie in anderen Studien schon diskutiert, Einfluss auf die weitere Forschung zum menschlichen Langzeitgedächtnis haben“, vermutet Eduard Stefan. Seine Forschung wurde vom FWF und aus Mitteln der Nachwuchsforschungsförderung der Universität Innsbruck finanziert.