Evolutionär konservierte Funktion der Proteinkinase A entdeckt

Extrazelluläre Reize werden von Zellen durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren erkannt und durch Aktivierung trimärer G-Proteine in das Zellinnere weitergeleitet. Dr. Eduard Stefan vom Institut für Biochemie hat in Kooperation mit internationalen Forscherteams einen neuen Mechanismus nachgewiesen, wie sich Zellen an geänderte Umweltbedingungen anpassen können.
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Bild: Menschliche Zellen zeigen PKA-Interaktion. (Bild: Adaptiert von Stefan et al. 2011)

Die pharmakologisch bedeutsamste Familie von membranständigen Sensormolekülen sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Über 30 Prozent der verschriebenen Arzneimittel wirken direkt oder indirekt auf diese ganzheitliche Membranproteinfamilie. Selektive Aktivierung der 800 Mitglieder dieser Familie bewirkt, dass im Wesentlichen vier G-Proteine des Typs ‚alpha‘ (α) aktiviert werden. Die Aktivierung der G-Proteine-αs und G-Protein-αi reguliert die Bildung des Second-Messenger-Moleküls cAMP. cAMP wiederum bindet und aktiviert dessen zellulären Haupteffektor, die prototypische Proteinkinase A (PKA).

Neuer Anpassungsmechanismus

Die Biochemiker Eduard Stefan und Verena Bachmann vom Institut für Biochemie in Innsbruck konnten in Zusammenarbeit mit Forschungsgruppen aus Kanada und Deutschland einen neuen und evolutionär konservierten Mechanismus identifizieren, der über PKA, aber überraschenderweise unabhängig von deren Kinase-Aktivität, vonstatten geht. Es ist seit Jahrzehnten bekannt, dass die regulatorische PKA-Untereinheit die katalytische PKA-Untereinheit durch Bindung inhibiert. Wenn durch Aktivierung von Gαs-gekoppelten Rezeptoren cAMP gebildet wird, bindet cAMP an regulatorische PKA-Untereinheiten und bewirkt Dissoziation und Aktivierung der katalytischen PKA-Untereinheit.

Die Tiroler Forscher konnten der regulatorischen PKA-Untereinheit eine neue Funktion zuordnen: Nach cAMP-Bindung an die regulatorische PKA-Untereinheit wird ein Proteinkomplex mit G-Protein-ai ausgebildet. Das bewirkt zum einen eine Änderung der Sensitivität und zum anderen eine deutliche Signalverstärkung von Gai-Rezeptor vermittelten Signalen in menschlichen Zellen. Der exakte molekulare Mechanismus konnte in der Bäckerhefe (S. cerevisiae) bestätigt werden. Diese Resultate deuten darauf hin, dass diese Proteininteraktion zumindest über 1,5 Milliarden Jahre evolutionär konserviert wurde. Die Ausbildung dieses durch cAMP regulierten Proteinkomplexes stellt einen neuen Mechanismus dar, wie Zellen geänderte Umweltbedingungen wahrnehmen und sich über quervernetzte Hormonkaskaden anpassen können. Ihre Entdeckung haben die Biochemiker im Dezember in „Nature Communications” veröffentlich.