Spannungsabhängige Kalziumkanäle steuern die elektrische Aktivität erregbarer Zellen und damit deren Funktion. Verändert sich nur eine einzige Aminosäure in diesen Kanälen, kann das schwere Erkrankungen wie neurologische Entwicklungsstörungen, Herzrhythmusstörungen oder hormonelle Störungen auslösen. Ein interdisziplinäres Team hat nun im Rahmen des Doktoratsprogram CavX der Universität Innsbruck ein Computermodell entwickelt, das solche krankheitsrelevanten Stellen im Erbgut aufspürt, noch bevor sie im Labor überhaupt untersucht wurden. Die Studie ist in der renommierten Fachzeitschrift PNAS erschienen.
Ein Kanal mit vielen blinden Flecken
Der Kalziumkanal Cav1.3 sitzt in der Zellmembran von Nerven- und Sinneszellen, von endokrinen Zellen sowie von den Schrittmacherzellen des Herzens und reguliert dort die elektrische Aktivität und den Einstrom von Kalziumionen. Mutationen im dazugehörigen Gen CACNA1D können die Funktion des Kanals erheblich verändern und stehen im Zusammenhang mit neurologischen Entwicklungsstörungen, Hyperaldosteronismus mit Bluthochdruck, Hyperinsulinämie mit Hypoglykämie und Herzrhythmusstörungen. Bislang konzentrierte sich die Forschung vor allem auf jene Bereiche des Kanals, deren Funktion bereits gut verstanden ist. Ein Großteil der übrigen Kanal-Bausteine blieb bislang funktionell unerforscht.
Vorhergesagte und experimentell bestätigte funktionswichtige Bereiche des Kalziumkanals in neuen, bislang nicht charakterisierten Positionen der Proteinstruktur.
Genau hier setzt die neue Arbeit an: Das Team von Klaus Liedl am Institut für Allgemeine, Anorganische und Theoretische Chemie entwickelte ein evolutionäres Modell, das aus der Sequenzvielfalt verwandter Kanalproteine über Artgrenzen hinweg lernt, welche Aminosäure-Positionen im Kanal besonders wichtig für dessen Funktion sind.
Von der Vorhersage ins Labor
Die Grundidee: Stellen im Protein, die über Millionen Jahre der Evolution kaum verändert wurden oder gemeinsam mit anderen Positionen variieren, sind meist funktionell bedeutsam. Veränderungen an genau diesen Positionen haben daher ein hohes Potenzial, krankheitsrelevant zu sein. Das Modell wurde bereits zuvor anhand bekannter, spontan auftretender Genvarianten validiert, die zu einer Unter- oder Überaktivierung des Kanals führen. Das Modell identifizierte nicht nur bereits bekannte funktionswichtige Bereiche des Kanals korrekt, sondern sagte auch neue, bislang nicht charakterisierte Positionen voraus, die ebenfalls zu Funktionsveränderungen führen können. Fünf dieser vorhergesagten Varianten wurden anschließend von einem Team um Nadine Ortner und Petronel Tuluc vom Institut für Pharmazie im Labor getestet. Und tatsächlich zeigten alle fünf Varianten funktionelle Veränderungen. Das Spektrum reichte von Kanälen, die komplett den Ionenfluss verlieren, bis zu komplexen Überfunktionen mit veränderter Aktivierung.
Bedeutung für Diagnostik und personalisierte Medizin
Das Modell bildet die Grundlage für weitere Untersuchungen von Mutationen in bisher funktionell nicht charakterisierten Bereichen von Kalziumkanälen. „Mit der wachsenden Zahl genomischer Untersuchungen werden aber auch immer mehr genetische Varianten in Ionenkanälen entdeckt, deren Bedeutung oft unklar bleibt“, sagt Klaus Liedl. „Unser Modell könnte hier künftig helfen, rasch einzuschätzen, ob eine bei Patienten gefundene Variante tatsächlich krankheitsrelevant ist und welche Art von Funktionsstörung zu erwarten ist.“ Das ist eine wichtige Voraussetzung für personalisierte Therapieansätze, etwa bei der Auswahl geeigneter Medikamente. Da viele Ionenkanäle strukturell und in ihren Aktivierungsmechanismen eng verwandt sind, sieht Liedl seinen Ansatz nicht auf Cav1.3 beschränkt: Er könnte als Vorlage dienen, um auch bei anderen Ionenkanälen systematisch nach bislang unbekannten funktionellen Stellen zu suchen.
Die Autor:innen im Kreis der Mitglieder des Doktoratsprogram CavX.
Die aktuelle Studie wurde unter anderem vom Österreichischen Wissenschaftsfonds FWF und der Europäischen Union sowie durch ein Erika-Cremer-Habilitationsstipendium der Universität Innsbruck gefördert.
Publikation: Identification of novel functional sites in the Cav1.3 calcium channel α1-subunit using evolutionary modeling. Xuechen Tang, Horia C. Hermenean, Alesia Yakimchyk, Petronel Tuluc, Nadine J. Ortner, Klaus R. Liedl. PNAS 2026. DOI: 10.1073/pnas.2602636123