Eine einzige Base entscheidet zwischen AN und AUS
Bakterielle Riboschalter sind nicht nur interessante Ziele für neuartige Antibiotika. Sie könnten in Zukunft auch dazu verwendet werden, Bakterien „umzuprogrammieren“, um Umweltgifte zu vernichten. Für beide Anwendungen ist es zunächst nötig, die Funktionsweise natürlicher Riboschalter besser zu verstehen. Auf diesem grundlegenden Forschungsgebiet ist Innsbrucker Chemikern nun ein großer Fortschritt gelungen. Riboschalter dienen Bakterien gleichzeitig als Sensor und als Schalter. Mit ihrer Hilfe messen sie die Konzentration lebenswichtiger Stoffwechselprodukte und passen ihre Produktionsmaschinerie dem aktuellen Bedarf an. Bindet das Stoffwechselprodukt an das eine Ende des Riboschalters, faltet sich das andere blitzschnell um und blockiert so die weitere Synthese des Biomoleküls.
Nukleotidbase entscheidet über Schalterzustand
Doch woher „weiß“ das eine Ende, was das andere tut? Wie funktioniert die Kommunikation innerhalb der RNA? Chemiker um Prof. Ronald Micura vom Center for Molecular Biosciences (CMBI) der Universität Innsbruck sind diesen Fragen nachgegangen und haben das Umfalten eines Riboschalters in bisher unerreichter Auflösung analysiert. Sie kommen zu einer verblüffenden Erkenntnis: Eine einzige Nukleotidbase entscheidet über den Zustand des Schalters. Untersuchungsobjekt war der kleinste bisher bekannte Riboschalter namens preQ1. Dieser Mini-Riboschalter kommt in verschiedenen Bakterien vor, darunter Fusobacterium nucleatum, das in der Mund- und Darmflora des Menschen auftritt und Infektionen verursachen kann. Er reguliert die Fähigkeit, das für Bakterien lebenswichtige Molekül Queuosin herzustellen, indem er die Konzentration eines Vorläuferprodukts namens preQ1 misst. Ulrike Rieder aus Micuras Gruppe stellte chemisch markierte Riboschalter für die Fluoreszenz- und NMR-Spektroskopie her. Die große Kunst des Labellings ist dabei, die Struktur der RNA so wenig wie irgend möglich zu verändern. Mit Hilfe ausgeklügelter Verfahren konnten die Innsbrucker Wissenschaftler einzelne Nukleotidbasen markieren und erkennen, wie sich deren Position beim Umfalten des Schalters verändern. So fanden sie heraus, dass die Bindung von preQ1 eine bestimmte Nukleotidbase blockiert, die dadurch nicht mehr für die charakteristische Faltung des „An-Zustands“ zur Verfügung steht. Der „Aus-Zustand“ des Schalters wird durch das Vorhandensein von preQ1 jedoch nicht beeinflusst, so dass sich das Gleichgewicht beider Schalterstellungen zu dessen Gunsten verschiebt. Die Kommunikation zwischen der Bindestelle und der Schalterfunktion läuft also über diese eine, entscheidende Nukleotidbase.
Neue Klasse von Antibiotika
Die Riboschalter-Forschung könnte in Zukunft auch praktische Anwendungen finden. So wurde die Gen-Regulation über Riboschalter beim Menschen bisher nicht nachgewiesen. Das macht sie für die Pharma-Industrie interessant: Denn die Blockade von für Mikroben lebenswichtigen Riboschaltern könnte eine neue Klasse von Antibiotika erschließen – ohne die Vorgänge in menschlichen Zellen zu stören. Auch synthetische Biologen interessieren sich für Riboschalter. So ist es kürzlich gelungen, einen künstlichen Riboschalter in E. coli Bakterien einzubauen, der sie dazu veranlasst, das Herbizid und Umweltgift Atrazin aufzuspüren und abzubauen. Die soeben in PNAS veröffentlichte Arbeit der Forschungsgruppe um Prof. Ronald Micura entstand im Rahmen des GEN-AU-Projekts zu nichtkodierenden RNAs, das vom Wissenschaftsfonds FWF gefördert und von CEMIT gemanagt wird.